③mRANの今日的な意義（癌ワクチン）

🔳mRNAの立ち位置

■mRNA　癌ワクチンの開発動向

世界初の「がんワクチン」を開発しているのはドイツのバイオ企業「ビオンテック」。

新型コロナウイルスのワクチンをファイザー社と共に開発したことで知られている。

◇独・ビオンテック　ウール・シャヒンCEO、オズレム・テュレジCMOがBBC番組(2022年10月）での発言

⇒「私たちが『がんワクチン』開発のために何十年も研究してきたことが、

⇒新型コロナワクチン開発の追い風になりました。

⇒そして今、その開発で培った経験ががん研究に活かされています。

⇒がんの治療用ワクチンは2030年までに広く利用できるようになるでしょう。

◇独・ビオンテック　カタリン・カリコ上級副社長

・ある種の肝臓疾患や心臓疾患の治療にもなり

⇒メッセンジャーRNAがとても多くの異なる用途や他の病気に使われるようになるでしょう。

■mRNA技術の応用で開ける世界（mRNA　癌ワクチン）

◆新型コロナウイルス感染予防と重症化予防としてのmRNAワクチン

～スパイクタンパク質の遺伝子の複製（mRNA）とキラーT細胞の誘導～

・体内に注入（筋肉注射）されたmRNA（=スパイクタンパク質）により

⇒B細胞から抗体を生成（感染予防）。

・免疫機構を活用してキラーT細胞を効果的に誘導（重症化予防）

⇒ウイルス等の異物が体内にいるかをパトロールする樹状細胞と異物を攻撃するＴ細胞

・樹状細胞

⇒ウイルス等の異物を取込み、分解し、抗原をヘルパーT細胞に提示

・ヘルパーT細胞

⇒抗原を見つけるとキラーT細胞を活性化（抗原を連絡する）させる。

・キラーT細胞

⇒抗原を持つ標的（ウイルス等）を攻撃し、破壊する。

◆癌ワクチン

・体内に注射されたmRNA（=癌抗原）を目印に

⇒キラーT細胞を効果的に誘導して癌細胞を攻撃・破壊する。

◆「ワクチン」といってもがんを予防するものではなく、がんを治療するためのもの。

・患者ごとにつくる「オーダーメイドワクチン」

⇒患者ごとに最も効果が期待できるように作れる。

・メッセンジャーRNA

⇒たんぱく質の設計図

⇒その情報の部分はいくらでも書き換えられる。

⇒患者のがん組織を直接とって、その異常な部分を調べて、

⇒それに対するワクチンを1人1人に設計して、それをメッセンジャーRNAの形で投与する。

⇒この細胞は敵だぞ、やっつける相手だぞという風に体の免疫システムに認識させて治療に役立てる」

⇒『個別化医療』という時代（21世紀を実感させる）の幕開けを予感させる。

◆免疫療法とmRNAがんワクチンの研究

・多くの相乗効果がある。

⇒癌ワクチンは免疫チェックポイント阻害薬（オプジーボ等）の成功をもとに成り立っており

⇒その基礎となる生物学の知識を広げる。

・mRNAワクチンの積み荷の修飾と保護

⇒mRNAワクチンを成功させるにはmRNAを体内に運搬できる技術が不可欠である。

⇒もし、mRNA配列が何の防御策もなく体内に注入されると、

⇒免疫系に異物として認識され破壊されてしまう。

・通常の合成mRNA

⇒マウスに注射すると、

⇒重い炎症反応が起きる。

⇒病原体からの危険信号に最初に応答するToll様受容体と呼ばれる一連の免疫センサーを、

⇒合成mRNAが刺激（攻撃）するからである。

・『mRNAワクチンの成功のカギとなる発見』

⇒カタリン・カリコ博士とワイスマン教授が発見。

⇒mRNAのコードの一部を改変（シュードウリジン修飾）すると、

⇒合成mRNAが

⇒細胞の自然免疫の防御機構を擦り抜けられる（攻撃回避）ようになる、という発見だった。

⇒2人は2005年、『RNAで炎症の発生を抑える論文』を発表した。

・科学界での当初の反応とその後の展開

⇒当時、こうした修飾ヌクレオチド（シュードウリジン修飾）が

⇒治療に役立つと認識していた科学者はほとんどいなかったが、

⇒科学界はやがてその可能性に気付き始めた。

・修飾mRNAを使った治療の試み

⇒2010年9月、ボストン小児病院の幹細胞生物学者Derrick Rossiの研究チームが、

⇒修飾mRNAを使って繊維芽細胞を胚性幹細胞に形質転換し、

⇒さらにそれを、収縮可能な筋肉組織に分化させられたと発表した。

⇒この発見は大きな話題となった。

◆カリコー・カタリン博士のｍＲＮＡワクチン開発研究：動画紹介

・ハンガリー大使館／ハンガリー科学アカデミー　Hungarian Embassy/Hungarian Academy of Science

⇒動画では博士本人が、

⇒生涯にわたるmRNA研究と今回のワクチン開発に至るまでのキャリアについて語ります。

Prof. Katalin KARIKO's speech on mRNA vaccine research / カリコー・カタリン博士のｍＲＮＡワクチン開発研究

■一部の開発中のがんワクチンが採用している解決策（免疫攻撃の回避策）

①mRNAを脂質ナノ粒子（mRNA分子を保護する微小球体）で包装する事により、細胞内に送り込む役割を担っている。

⇒ファイザー社／ビオンテック社のmRNA新型コロナワクチンでは、

⇒脂質ナノ粒子に封入されたmRNAが使用されている。

注）脂質ナノ粒子（LNP）と呼ばれる脂肪でできた小さな泡

⇒このナノ粒子には4種類の脂質分子が混合されている

⇒そのうちの3つは構造と安定性に寄与し

⇒イオン化脂質と呼ばれる第4の脂質分子が、LNP成功のカギ。

②もう1つの重要な特徴は、修飾型mRNAを使用している（カリコ博士とワイスマン教授が発見）

⇒こうしたワクチンのmRNAには、シュードウリジン（天然に存在するヌクレオシドの修飾体：炎症反応を抑える物質）が組み込まれている。

⇒ヌクレオシドはmRNAの構成要素で、

⇒特定のヌクレオシドの配列によってmRNAが細胞内のタンパク質合成機構に与える指令内容が決定される。

⇒シュードウリジン修飾により、免疫系がmRNA自体をほとんど認識できなくなるようだ。

③その他の送達手段には、リポソーム（小胞、つまり泡状の物体の一種）がある。

⇒リン脂質からなる数１０～数１００nmの粒径をもつ微小なカプセルであり、

⇒その内部に様々な分子を封入することができると共に、

⇒生体適合性や生分解性にも優れていることから、

⇒その発見以来、薬物や生理活性物質の理想的な運搬体と考えられてきた。

⇒その他の用途として化粧品もある。

◆mRNAワクチンの歴史

以上は『Nature JapanNature ダイジェストVol. 18 No. 11FeaturemRNAワクチン完成までの長く曲がりくねった道』より一部抜粋して転記

■現在のmRNA癌ワクチンの位置

◆がん免疫治療の現在地

・免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体等）の治療傾向

・免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体等）による多彩な自己免疫副作用

・mRNA癌ワクチンの登場で期待される今後の免疫治療カーブ

◆アクセル（mRNA癌ワクチン）を踏む治療とブレーキ（免疫チェックポイント阻害薬）を外す治療にもなる『キラーT細胞』を使って『がん治療』が出来ないか？

・キラーT細胞がいなとガン細胞に攻撃が出来ない

⇒ガン細胞は生きたままで増殖・転移していく。

・二つの治療を組み合わせる事で

⇒がん治療に効果を上げられないかと試行がされている。

◆mRNAを医療に活用する試みは『最初に』癌ワクチンで始められた

・世界では2000年初頭に開始された

・一方、感染症ワクチンは

⇒新型コロナウイルスが世界規模でのパンデミック化により一気に加速した。

■大きく分けて二つの戦略が採用された

◆戦略１．腫瘍関連抗原

・それぞれのがん種で（皮膚がん、前立腺がん等）

⇒高頻度に発現しているタンパク質（抗原）を

⇒あらかじめmRNAとして作成しておき、これを投与することで

⇒癌ワクチンとして治療する。（左上図）

・皮膚がんを対象とした臨床試験（独ビオンテック社で成功した『二人のケース』）

⇒４つの腫瘍関連抗原のうち、最低１つを発現している症例（患者）に

⇒４つの腫瘍関連抗原のmRNAを同時に投与し（右上図）

⇒かつ既に免疫チェツク阻害剤を投与されている患者（二人）

・mRNA癌ワクチンと免疫チェックポイント阻害薬の『がん治療組合せ』の事例（左下図）

⇒免疫チェックポイント阻害薬だけでは『がん細胞＝肺転移巣』が大きくなっていた。

⇒mRNA癌ワクチンを投与後（84日後）に『がん細胞＝肺転移巣』は小さくなった。

・多種の持続的な腫瘍増殖抑制効果事例（多数の臨床事例：右下図）

⇒効果が無く腫瘍サイズが大きくなった事例も半数以上が占めるが、

⇒『効く方にとって』は長期（二年程度）に渡り持続する事例も少数あり、

⇒画期的な治療である。

・二つの問題点

①投与しているmRNAには正常のタンパク質のmRNAであるので

・がん細胞だけでなく、

⇒正常な細胞も攻撃している可能性がゼロではない。

②免疫寛容を乗り越える

・免疫細胞が有害物質（癌、ウイルス等）を排除しつつ

⇒正常組織を攻撃しないように、つまり免疫が働かないようにして

⇒癌ワクチン効果を出す。

◆戦略2．ネオ抗原

・戦略１．腫瘍関連抗原の『二つの問題点』を克服する

⇒ネオ抗原に着目

・がん細胞は

⇒正常細胞の遺伝子変異によって生じ、

⇒正常細胞には無い、

⇒がんでしか作られないタンパク質を標的にした

⇒癌ワクチンが可能になる。

⇒これにより免疫寛容が無く、効果が高くなる。

・患者毎の遺伝子を調べる

⇒患者に合ったmRNAを設計しする究極の個別化医療（左上図）

・既に臨床段階まで来ている。

⇒遺伝子変異を調べる事が（次世代シークエンサー）直に出来るようになった。

◆がんの遺伝子変異を見つける（左下図）

（この段階から難易度が上がる）

①遺伝子変異によって作られるタンパク質が

⇒どれ位、癌が作っているか？を確かめる事

②がんの表面に遺伝子変異したタンパク質（抗原）を提示して

⇒キラーT細胞に認識され易くしているか？を予測する必要がある。

上記2点を実験したり、AI予測を用いて複雑・難解な過程を試行錯誤しながら

・ネオ抗原という（右上図）

⇒標的と目印になるmRNAのタンパク質を見つける

⇒変異した中から10個～30個程度のネオ抗原を見つけ、

⇒それをmRNAにして癌患者に投与する。

・悪性黒色腫の事例（ビオンテック）（右下図）

⇒癌ワクチン接種前と接種後の癌転移比較

⇒臨床中で完全なデータではないが

⇒転移抑制効果を示唆。