⑤-4-3-4.ホルモン療法・化学療法~1次治療(CSPC)で使用された薬剤によって2次治療(CRPC)以降に使える薬剤はほぼ決まっている~

■知っておきたい、前立腺がんの薬物療法

熊本大学泌尿器科 助教 倉橋 竜磨 2025年9月7日 前立腺セミナー2025熊本

出典:https://www.youtube.com/watch?v=K9gfEnsbMC8

■治療の基本はアンドロゲン遮断療法

前立腺がんは

⇒アンドロゲン(つまり男性の性ホルモンであるテストステロン)を元に増殖するので

それをしっかり遮断してあげる事が非常に大事になってくる

・昔は手術(外科的去勢)

両方の精巣を摘出

・現在はLHRHアナログ(内科的去勢:注射)

⇒手術と同等の効果を発揮する

・血液中のテストステロンの目標値

50ng/mL未満に抑える事が大事

できるなら20ng/mL未満に抑える事が理想

去勢抵抗性の定義に関って来るので

⇒定期的にチェックする必要がある

■内分泌治療薬

抗アンドロゲン薬(古典的)

⇒第一世代

・アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)

⇒現在においては中心的に使用されており、2種類ある

⇒第二世代抗アンドロゲン薬

⇒CYP(シップ)17阻害薬

第二世代抗アンドロゲン薬の仕組み

アンドロゲン(テストステロン)が

前立腺がんの細胞の中にあるアンドロゲン受容体とくっついて

それが前立腺がんの細胞核の方に入り

DNAの転写というのに影響を与え

がんの進展等に影響してくる

第二世代抗アンドロゲン薬はこれを複数のポイントでブロック(阻害)してくる

一つ目は、細胞の中に入ったアンドロゲン(テストステロン)が

アンドロゲン受容体という所にくっつくのを止めてくれる阻害する

非常に強力的に止めてくれる

第一世代の抗アンドロゲン薬はこの段階しか効かない

二つ目は、アンドロゲン受容体

細胞の核に入る所とか、

核に入った後にDNAと結合して悪さをする所を阻害する

以上3つのステップ(下図の①→②→③)で

アンドロゲンに起因する前立腺がんの悪さを止めてくれる

第一世代の抗アンドロゲン薬と大きく異なる

CYP(シップ)17阻害薬の仕組み

アンドロゲンとの結合ではなく

アンドロゲン(テストステロン遮断療法を行い

主に止められるは

下図の一番左側の精巣からアンドロゲン(テストステロン)の分泌が阻害される

⇒一方で、男性の身体にはアンドロゲン(テストステロン)を分泌する所がいくつかある

⇒例えば、腎臓の上に有る副腎(下図三角形の部分)、前立腺そのものや、前立腺がん自体が

アンドロゲン(テストステロン)を分泌する

これらの所から分泌されるアンドロゲン(テストステロン)が

結局前立腺がんと結合して悪さをする

CYP(シップ)17阻害薬

身体の中で合成される経路を阻害して

更に、身体の中のアンドロゲン(テストステロン)を下げる事で

抗腫瘍効果を発揮する薬

⇒その過程でCYP(シップ)17(下図丸い緑)酵素が働くので

この酵素ブロック阻害)して治療効果を発揮する

第二世代の抗アンドロゲン薬と少し効果が異なる

各アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)の特徴

・エンザルタミドの服用時間

⇒倦怠感対策として

⇒朝食後から夕食後に変更で

寝ている時間帯を活用して、比較的使いやすくなった

アビラテロン

CYP(シップ)17酵素を阻害するのでアンドロゲン(テストステロン)以外にも

身体に必要なステロイドというホルモンを作るのに作用しているので

これが阻害されてしまことで電解質の異常とか肝機能の異常が出てくるので

それを内服のステロイドで補う必要がある

月額各アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)の治療費用

高額療養費制度の活用(以下製薬は保険適用されている)

<参考情報>

高額療養費制度

・4回目から多数回該当

⇒医療費の負担減

注:■ 4回目以降の回数制限(Copilotの回答)

ただし、直近12か月の中で「3回」が維持されている必要がある → 古い月が12か月を超えるとカウントから外れ、4回目扱いでなくなることもある

制限なし(何回でも適用だが、間違えないように下記例を理解する事

・例で理解する

  • 2025年6月・9月・12月に高額療養費が支給
  • 2026年1月 → 4回目で多数回該当(限度額が軽減)
  • 2026年7月になると、2025年6月分が12か月を超えてカウントから外れる → カウントが2回に戻るため、多数回該当が解除される

出典:サブタイトル/⑤-3. 高額療養費制度~ガンと診断された時~

■抗がん剤

■タキサン系抗がん剤の仕組み

・がん細胞が分裂する際に作られる

微小管に直接作用する

微小管は

細胞が分裂する際に必ず必要になるが、

⇒分裂の最後にこれが脱重合して消えるが

これを消えないようにするのが

タキサン系抗がん剤になる

通常細胞分裂してがん細胞が増えて行く

上手く分裂しないので

不完全な状態で細胞の分裂が止まってしまって

そういった細胞は死滅する(下図の右下図)事で

がん細胞をやっける

内分泌療法が効きずらいタイプであっても

これは効き方が全く違う形になるので

それ以外のがんに効果が期待できる

<参考情報:Copilot回答>

細胞分裂(特に終期〜細胞質分裂)では、分裂のために作られた微小管の多くが「中央紡錘体(central spindle)」や「ミッドボディ(midbody)」という構造を形成し、その後ほとんどが分解されて消えます

分裂の最後に何ができて、どう消えるのか

1. 後期(anaphase)後半〜終期(telophase)

  • 姉妹染色分体が両極に到達すると、極微小管(interpolar microtubules)が中央で束になり「中央紡錘体(central spindle)」を形成します。

2. 細胞質分裂(cytokinesis)

  • 中央紡錘体の中央部にタンパク質が集まり、ミッドボディ(midbody)と呼ばれる構造ができます。
  • ミッドボディは、2つの娘細胞を最終的に切り離す「アブシジョン(abscission)」の足場になります。

3. 分裂完了後(アブシジョン後)

  • ミッドボディは役目を終えると、
    • 片方の細胞に取り込まれて分解される
    • 細胞外に放出される(midbody remnant) のどちらかになります。
  • この過程で、微小管は脱重合(depolymerization)して消失します。

タキサン系抗がん剤の副作用

好中球減少症

100%起きる

身体の白血球(好中球)が減少する

・重症化予防

G-CSE製剤で

白血球を作るのを刺激して予防する事ができる

⇒これにより入院でしか治療出来なかった

外来の投与が可能になった

抗がん剤を注射して24時間以上経たない注射できないので

2回連続して通院をしなくてはいけなくなるので

最近ではボディ―ポット(下図の右図)を

⇒抗がん剤投与した日にお腹に貼り付けて

⇒24時間後にG-CSE製剤が自動注入し、

注入後にボディ―ポットを取り外し、捨てれば良いので

通院をする必要がなくなった

■PARP阻害薬(分子標的薬)

・投与の前提条件

遺伝子変異を伴う前立腺がんに対してのみ使用が認められている

※日本では下図2種類の薬が使用可能である

PARP阻害薬が使用可能な前立腺がんの遺伝子変異

BRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子を持つ患者のみ使用できる

⇒両遺伝子変異を合わせて前立腺がん患者全体の18%程度

これを疑われる方は遺伝子検査を推奨されている

BRCA遺伝子変異はこれ以外に膵がん、乳がん、卵巣がんがあるので

家族でこれらのがんの既往がある方(生殖細胞変異)がおられる場合は注意が必要

・BRCAというのが

⇒DNAが2本壊れた時に修復する遺伝子になる

PARP阻害薬というのは

もう一つの修復経路である

DNAが1本しか壊れなかった時にそれを直す因子となる

BRCAの変異で

適切な遺伝子修復ができないという状況

PARPだけが残っていると

細胞ががん化したり、進展したがんが進行するけれど

もう一つの修復経路であるPARPというのも阻害してあげる事で

がん細胞において、細胞を細胞死に導く事で効果を発揮する

⇒故に、BRCA変異がある場合しか効きずらい

<参考情報:Copilot回答>

BRCA と PARP阻害薬の関係(核心)

BRCA1/2 は 相同組換え修復(HRR) に必須の遺伝子です。 PARP は 一重鎖切断(SSB)修復 に関わります。

BRCA が壊れて HRR が使えない細胞に PARP阻害薬を投与すると:

  1. PARP阻害 → SSB が修復されない
  2. 複製時に SSB が DSB(二重鎖切断)へ悪化
  3. BRCA欠損細胞は DSB を修復できない
  4. がん細胞が死ぬ(合成致死)

PARP阻害薬の副作用

・貧血(46-62%)

⇒血液を作る骨髄細胞の修復を阻害する為に起きる

・去勢感受性前立腺がん:CSPC

最初の薬が効いている

去勢抵抗性前立腺がん:CRPC

最初の薬が効かなくなる

※ほとんどの方がアンドロゲン除去療法が入っている

<参考情報>

■去勢感受性前立腺がん:CSPCの治療アルゴリズム(手順)

・診断された時、患者に対してどういった薬を始めるか

⇒新規アンドロゲン遮断薬(ARSI)/抗がん剤ドセタキセルの投与の適切性(耐えられるか)を総合的に検討

強い薬なので耐えられない場合(不適切)

アンドロゲン除去療法で

比較的に副作用が少ないアンドロゲン遮断療法のみとか

場合によってはビカルタミド(第一世代抗アンドロゲン薬)の使用を考える

強い薬であるが耐えられそうである場合やしっかり治療をした方が良い場合(適切)

その患者の転移の場所とか転移の数によって

リスク分類で分けて行く

転移の数が多い高リスクの場合は

アビラテロン(ザイティガ)を含めた4つの薬が全て使える

・低リスクの場合は

⇒第二世代の抗アンドロゲン薬の使用になってくる

※これらの治療を出来る限り継続していくが、

これらの治療が効かなくなった場合、次(去勢抵抗性前立腺がん:CRPCに示す

【ステージ分類とTNM臨床分類】

去勢抵抗性前立腺がん:CRPCの治療アルゴリズム(手順)

一次治療で使用された薬剤によって

⇒二次治療に使える薬剤もほぼ決まってくる

これをふまえて一次治療をどうするかが大事になってくる

同じ治療を同じ段階で違う治療を選ぶ事ができないので

⇒治療を選ぶ段階で

後先の事を良く考えて選択する必要がある

■最初の治療(CSPC)が効いている期間と生存期間の関係

日本から2019年度の報告

去勢抵抗性前立腺がん:CRPCになってからの生存期間

生存期間については

⇒最初の治療(去勢感受性前立腺がん:CSPCが効いてくる期間とはあまり影響されない

最初の治療をどれだけ長く効かせるが大事になってくる

■一次治療(去勢感受性前立腺がん:CSPC)から二次治療(去勢抵抗性前立腺がん:CRPC)にかけて

アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)を切り替えた場合(下図の左図)

効果は非常に限定的4%の方しか効果がない:下図の一番右側図)

■治療効果(予想)

・治療の奏功期間

⇒ほとんどは一次治療で決まるので

最初の一次治療をどれだけ慎重に決めるかが大事になってくる

イメージとしての前立腺がん

・非常に同じ塊に見えても

中の細胞は非常にバラエティーに富んだがんである

実際、治療中にはこのがん細胞の組成は

より複雑に変化していく

下図の一番左側図の未治療の前立腺がんの場合

紺色の細胞は

アンドロゲン除去療法が効く前立腺がん細胞

しかし、一部この濃茶色の細胞のように

最初からアンドロゲン除去療法が効かない細胞があったりす

治療を進めて行くと真中図

アンドロゲン除去療法やアンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)を使うと

紺色の細胞については減っていくのであるが

濃茶色の細胞は残り

生き残つた紺色の細胞が変異を起こして緑色の細胞になり

アンドロゲン除去療法に抵抗性というものを獲得していく

緑色の細胞(抵抗性)が大多数を占め、濃茶色の細胞も増える(右図

去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)になる

アンドロゲン除去療法が効果的な前立腺がん細胞

徹底的に強い一次治療を導入

前立腺がん細胞を

最初の治療で出来るだけ減らす

そうする事で『生き残ったがん細胞が』変異を起こす可能性も減らす

⇒より長い一次治療期間が稼げると考えている

結果的に去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)が遅らせると考えている

⇒予後の延長に繋がると考えている

徹底的に強い一次治療ダブレット療法

アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)

・第二世代抗アンドロゲン薬

・CYP(シップ)17阻害薬

<ダブレット療法:Copilotの回答>

・1. ADT(アンドロゲン除去療法)+ ARSI(新規ホルモン薬)

2. ADT + ドセタキセル(化学療法)

患者の病状(転移の量・リスク、年齢、体力)に応じて、 ADT+ARSI または ADT+ドセタキセル が選択される。

※非常に良好な予後が期待できる

<参考情報>

出典:⑤-4-3-4-2.進行前立腺がん治療におけるPSA検査の落とし穴と画像診断と『薬物治療ガイドライン』について 溝上 敦(金沢大学附属病院 泌尿器科 教授)

■前立腺がんの中には

・最初から

アンドロゲン除去療法が効かない細胞を主体に形成されている患者がいる

⇒下図、赤い丸の細胞が最初から非常に多くあるがんである

悪性度が高いので

アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)とのダブレットであっても

効果が十分でない可能性がある

※特徴は下図の記載

腫瘍量が大きいにも関わらずPSAの数値がそこまで高くない

■トリプレット療法(3剤併用)ダブレット療法で効かない一次治療患者に使用

ADT+ ARSI(新規ホルモン薬) + ドセタキセル(化学療法)

タキサン系抗がん剤(ドセタキセル)を追加

<参考情報>

・治療変遷で生命予後がどう変わってきたか?海外のデータ

昔はホルモン療法単独(ADT alone)で大体3年位延長

ADT+ドセタキセル(抗がん剤)を使う事で大体4年位延長

トリプレット(ADT+ドセタキセル(抗がん剤)+アビラテロン(男性ホルモンの合成を抑制:新規アンドロゲン受容体阻害薬))を使う事で大体5年位延長

・千葉大のデータ

日本人はスタートラインからみて

ADT+新規アンドロゲン受容体阻害薬(アビラテロンで約4年位延長(海外データ)から

8年位延長(千葉大データ)している

※患者数は不明計測開始期間も不明海外データ

・千葉大のデータ(ADT+新規アンドロゲン受容体阻害薬(アビラテロン))からトレンド予想

⇒トリプレット(ADT+ドセタキセル(抗がん剤)+アビラテロン(男性ホルモンの合成を抑制:新規アンドロゲン受容体阻害薬))のトレンド予想

+4年延長(海外データをシフト)を予想すると海外データの大体5年を追加して

9年位延長が予想される

※日本人はホルモン療法に対する感受性が海外より高い事が知られている

出典:サブタイトル/⑤-4-3-4-1.前立腺がん薬物療法の変遷(Radium223 α線治療を含む)、今に至るまで 坂本 信一(千葉大学医学部附属病院 泌尿器科 診療教授)

■PARP阻害薬(分子標的薬)

一次治療で第一世代抗アンドロゲン薬を使用して

二次治療で

アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)PARP阻害薬を使う

という研究結果が報告されている

・その結果

BRCA遺伝子を持つ患者は

非常に治療が効きずらかったが

下図右上図の生存曲線で、

上ライン(青色)アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)PARP阻害薬

下ライン(赤色)がトリプレット療法とPARP阻害薬の併用

とで比較した結果、生存期間の延長が認められた

非常に強力的な治療効果が得られたと報告されている

PARP阻害薬投与の前提条件

遺伝子変異を伴う前立腺がんに対してのみ使用が認められている

PARP阻害薬が使用可能な前立腺がんの遺伝子変異

BRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子を持つ患者のみ使用できる

⇒両遺伝子変異を合わせて前立腺がん患者全体の18%程度

これを疑われる方は遺伝子検査を推奨されている

BRCA遺伝子変異はこれ以外に膵がん、乳がん、卵巣がんがあるので

家族でこれらのがんの既往がある方(生殖細胞変異)がおられる場合は注意が必要

■強い治療はど副作用も強い

・ダブレット治療やトリプレット治療

⇒患者の年齢、基礎疾患、薬が使えるか(1次治療薬で2次以降の使用できる薬がほぼ決まる)慎重に検討が必要

がんが転移していてもそれほど大きくない場合、放射線治療が出来、トリプレット治療でなくダブレット治療で済む場合もある

ダブレット治療が耐えられない場合は、第一世代(古典的)抗アンドロゲン薬を選択する場合もある

■一次治療でアンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)のダブレット治療をした場合の効果比較

50%以上の患者が

5年又は6年治療を受けている比較(生存率比較)

※左下図(アビラテロンの臨床試験)は高リスク群が含まれているので注意

CAB治療(Combined Androgen Blockade:併用アンドロゲン遮断療法)を受けておられる患者

アンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)は

二次治療以降の使用でも効果が確認されている

ARSIは二次治療として承認された経緯があるので

一次治療を加減(患者の体力、年齢、服用に耐えられるか等)した場合に治療効果が出ない場合、直ぐにARSI薬に切り替える事は可能である

CAB治療(Combined Androgen Blockade:併用アンドロゲン遮断療法)とは(Copilot回答)

前立腺がんの増殖源である“男性ホルモン(アンドロゲン)”を最大限に抑えるために、 ① LH-RHアゴニスト/アンタゴニスト(注射)+ ② 抗アンドロゲン薬(内服)を併用する治療法です。

主な副作用

CAB治療は男性ホルモンを抑えるため、更年期様の症状が出やすい。

  • 乳房の腫れ・痛み(21〜32%)
  • ほてり(ホットフラッシュ)
  • 性欲低下・ED
  • 筋力低下・疲労感
  • 骨密度低下(骨粗鬆症リスク) → 骨密度検査や予防薬が推奨

■一次治療から四次治療の合間に介入する治療方法がある

・放射性同位元素内用療法(Radium223 α線治療)

Radium223 α線治療(骨に転移したがんに限定した治療)

CRPC(去勢抵抗性前立腺がん)の骨転移治療

抗腫瘍効果がある

生存期間の延長と骨関連の有害事象の予防

Radium223 α線は

カルシュウムと同じ似た物質

骨に転移がある所では

非常に骨の入れ替えが活発になっているので

カルシュムの代謝というのが非常に上がっている

⇒それを利用してこのラジウムに放射線を付けて投与する事で

骨の転移によって代謝が活性化している所に

この薬が行き、放射線を放出し、がん細胞をやっける

α線

0.1㎜位しか飛ばない放射線を使うので

⇒それ以外の部位にはなかなか作用しずらい特性がある

治療効果は骨に限定される

副作用はどちらかというとあまり大きくないと考えられている

Radium223 α線(ゾーフィゴ)の最新知見(2024のヨーロッパの学会発表、2025に論文)

⇒PEACE-3試験

従来はARSI(アンドロゲン受容体シグナル阻害薬)とゾーフィゴ(Radium223 α線)の併用をしない方が良いとされてきた

それを二次治療で併用する事で効果でたとの報告がされた

何故併用しない方が良いのか

⇒6年前の試験によるが

⇒アビラテロン(ザイティガ)とRadium223 α線(ゾーフィゴ)を併用した場合

非常に骨折する患者が増えた

なかには薬のせいで死亡した患者も出たとの報告があった

これらの臨床試験が途中で中止になった

アビラテロン(ザイティガ)とRadium223 α線(ゾーフィゴ)の併用は未だに禁忌であるが

それ以外のARSI(アンドロゲン受容体シグナル阻害薬)とゾーフィゴ(Radium223 α線)の併用は

骨修飾剤(BMA)との併用もする事で比較的安全に更に効果を持って使用できると言われている

改めてゾーフィゴ(Radium223 α線)の効果が見直されている

Lu-PSMA-617治療(放射性同位元素内用療法

・最新の治療で2025年9月19日に保険適応承認

⇒CRPC(去勢抵抗性前立腺がん)患者のみに保険適用

⇒PSMA(前立腺特異抗原)に放射性同位体Luルテシウム)というものを結合させる事で

これが前立腺がん細胞の方に寄っていくので

前立腺がん細胞で放射線ベータ線を放出して細胞死を起こす事ができる

骨に限定されないので

リンパ節転移や内臓転移についても使用可能

<参考情報>

出典:サブタイトル/⑤-4-3-4-4.治療計画が奏功した『前立腺がん患者』の20年間の治療事例(縦軸:PSA値、横軸:治療期間(年):10年生存率 Ⅳ期 ネット・サバイバル35.9%)

■骨修飾

骨関連事象SRE:Skeleta Related Event)は重要なキーワードである

前立腺がんの場合

骨にがんが転移しやすい

骨が折れたり

麻痺を起こしたり

カルシュウムが身体の血液の中に溶けだしてきて色々な悪さをする

これらを総称して骨関連事象SRE)と言う

これらが起きると

治療の効果だけなくて、患者のQOL日常生活の質が非常に低下していく

前立腺がんの治療を行いながらSRE予防する事で

元気に生活できるようにする

⇒合併症予防(寝たきりを抑える等)で生存期間の延長も期待できる

骨関連事象SRE:Skeleta Related Event)を予防する薬

従来、骨粗鬆症で使われてきた薬

骨関連事象SRE:Skeleta Related Event)を予防効果

左図はSREを発症する確率を下げ、もし発症してもそれまでの期間を延長した報告

右図は新しい薬(デノスマブ)になり、

⇒ゾレドロン酸よりもSRE発症してもそれまでの期間を延長した報告

患者の状況を判断しながら、基本的にはデノスマブを併用して治療に当たっている事が多い

■使用上の注意

薬剤関連顎骨(がっこつ)壊死1-10%発症

骨のリモデリングが阻害された状態で薬が入ることになり

その状態で歯周病や抜歯等で歯や顎(あご)の骨に刺激が加わると

そこの骨が上手く治療できずに溶けて行くというものなる

骨修飾薬を使う前に歯科医に診察を受け、

将来抜歯をしなければならない歯があるかチェックし

抜歯を先にしてから骨修飾薬を使う

低カルシウム血症5-10%発症

⇒血中へのカルシュウム放出が減る

カルシュウムとカルシュウムの吸収を支えるビタミンDの合剤経口服用しながら骨修飾薬を使う

左図『臨床前立腺癌学』の本で骨関連事象SRE:Skeleta Related Event)を執筆している(熊本大学泌尿器科 助教 倉橋 竜磨)

<参考情報>

・SBRT(体幹部定位放射線治療:ピンポイント照射/超寡分割照射)の内容は以下を参照

出典:サブタイトル/⑤-4-3-2-2-2-1.画像誘導MRリニアック~超寡分割照射~&「前立腺がん放射線治療の進歩~MRリニアックに至るまで~」 宇野 隆(千葉大学医学部附属病院 放射線科教授)

サブタイトル/⑤-4-3-2-2-2-2.SBRT(体幹部定位放射線治療:ピンポイント照射)~超寡分割照射~

■⑤-4-3-2-2-2-2.SBRT(体幹部定位放射線治療:ピンポイント照射)~超寡分割照射~

■⑤-4-3-2-2-2-1.画像誘導MRリニアック~超寡分割照射~&「前立腺がん放射線治療の進歩~MRリニアックに至るまで~」 宇野 隆(千葉大学医学部附属病院 放射線科教授)

MRリニアックの利点

リアルタイムで患者の前立腺の動き変動を補正できる

患者側の前処理(排便・排ガス・尿溜め)が不要になる

※上記発言先:「外照射の進歩とSBRT超寡分割照射について」山下 英臣(東京大学医学部附属病院 放射線科 准教授)開催:2023年11月23日(祝)

<情報収集関連>