出典：https://www.youtube.com/watch?v=odTcwUSpRcc
■概要
・転移性前立腺がんや去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として、
⇒第2世代の抗アンドロゲン薬（アビラテロン、アパルタミド、ダロルタミド、エンザルタミド）があります。
⇒治療には不可欠な薬剤ですが、
⇒その副作用として「認知機能低下、疲労感、転倒リスク」が報告された論文が2023年にpublishされました。
⇒実際の経験を基に、徹底解説します。
■動画の目次
00:00 前立腺がんの治療で認知症になるかも？
00:22 前立腺がんの治療で内服する薬
01:16 第二世代の抗アンドロゲン薬で起こりやすい３つの副作用
02:36 どれぐらい副作用は起こりやすい？
03:27 ひかつ先生の経験と比較解説
04:57 転倒リスクについて
06:23 まとめ
＜参考情報＞
■去勢感受性前立腺がん：CSPCの治療アルゴリズム（手順）
・診断された時、患者に対してどういった薬を始めるか
⇒新規アンドロゲン遮断薬（ARSI）/抗がん剤ドセタキセルの投与の適切性（耐えられるか）を総合的に検討
・強い薬なので耐えられない場合（不適切）
⇒アンドロゲン除去療法で
⇒比較的に副作用が少ないアンドロゲン遮断療法のみとか
⇒場合によってはビカルタミド（第一世代抗アンドロゲン薬）の使用を考える
・強い薬であるが耐えられそうである場合やしっかり治療をした方が良い場合（適切）
⇒その患者の転移の場所とか転移の数によって
⇒リスク分類で分けて行く
・転移の数が多い高リスクの場合は
⇒アビラテロン（ザイティガ）を含めた４つの薬が全て使える
・低リスクの場合は
⇒第二世代の抗アンドロゲン薬の使用になってくる
※これらの治療を出来る限り継続していくが、
⇒これらの治療が効かなくなった場合、次（去勢抵抗性前立腺がん：CRPC）に示す
出典：⑤-4-3-4.ホルモン療法・化学療法～1次治療（CSPC）で使用された薬剤によって2次治療（CRPC）以降に使える薬剤はほぼ決まっている～
＜参考情報＞
■転移性がん患者が来た時、どうするか？
■mHSPCの治療変遷（薬剤の変遷）
・1994年：フルタミド、1999年：ビカルタミドが発売
⇒その後、新しい薬剤が出て来なかった
⇒2008年（10年経って）ドセタキセル（抗がん剤）、デガレリクス（2012年：LHR受容体に作用）
・ホルモン治療薬のブレークスルーは
⇒2014年（エンザルタミド）から一気に新しい治療薬が発売され始めた
⇒アンドロゲン受容体（AR）阻害薬はエンザルタミド、CYP17阻害剤で、男性ホルモンの合成を抑制することでがん細胞の増殖を抑えますアビラテロン
⇒これらの薬剤を始めから使用することで予後の寿命を延ばす
⇒更に2016年にはRadium233（α線放出性の放射性医薬品：内照射）
⇒オラパリブ（2020年）：BRCA変異などDNA修復異常を持つがんに特に有効なPARP阻害薬で、複数のがん種で維持療法として広く使われている
⇒PARP阻害薬は長期に効果が期待される
注：海外（白人）ではホルモン感受性が日本人と比べ低いので最初から使用するのが標準治療
⇒下記＜参考情報＞ 溝上 敦（金沢大学附属病院 泌尿器科 教授）の講演より
出典：⑤-4-3-4-1.前立腺がん薬物療法の変遷（Radium223 α線治療を含む）、今に至るまで 坂本 信一（千葉大学医学部附属病院 泌尿器科 診療教授）
＜参考情報＞
出典：https://www.youtube.com/watch?v=5_ms8jOo6mU 講演5「進行前立腺がん治療におけるPSA検査の落とし穴と画像診断」 溝上 敦（金沢大学附属病院 泌尿器科 教授）共催：NPO法人腺友倶楽部 / 一般社団法人日本泌尿器腫瘍学会Mo-FESTA CANCER FORUM（モーフェスタキャンサーフォーラム）2022（男性がん総合フォーラム）
＜参考情報＞
■内分泌治療薬
・抗アンドロゲン薬（古典的）
⇒第一世代
・アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）
⇒現在においては中心的に使用されており、2種類ある
⇒第二世代抗アンドロゲン薬
⇒CYP（シップ）17阻害薬
■第二世代抗アンドロゲン薬の仕組み
・アンドロゲン（テストステロン）が
⇒前立腺がんの細胞の中にあるアンドロゲン受容体とくっついて
⇒それが前立腺がんの細胞核の方に入り
⇒DNAの転写というのに影響を与え
⇒がんの進展等に影響してくる
■第二世代抗アンドロゲン薬はこれを複数のポイントでブロック（阻害）してくる
・一つ目は、細胞の中に入ったアンドロゲン（テストステロン）が
⇒アンドロゲン受容体という所にくっつくのを止めてくれる（阻害する）
⇒非常に強力的に止めてくれる
※第一世代の抗アンドロゲン薬はこの段階しか効かない
・二つ目は、アンドロゲン受容体が
⇒細胞の核に入る所とか、
⇒核に入った後にDNAと結合して悪さをする所を阻害する
⇒以上３つのステップ（下図の①→②→③）で
⇒アンドロゲンに起因する前立腺がんの悪さを止めてくれる
※第一世代の抗アンドロゲン薬と大きく異なる
■CYP（シップ）17阻害薬の仕組み
・アンドロゲンとの結合ではなく
⇒アンドロゲン（テストステロン）遮断療法を行い
⇒主に止められるは
⇒下図の一番左側の精巣からのアンドロゲン（テストステロン）の分泌が阻害される
⇒一方で、男性の身体にはアンドロゲン（テストステロン）を分泌する所がいくつかある
⇒例えば、腎臓の上に有る副腎（下図三角形の部分）、前立腺そのものや、前立腺がん自体が
⇒アンドロゲン（テストステロン）を分泌する
⇒これらの所から分泌されるアンドロゲン（テストステロン）が
⇒結局前立腺がんと結合して悪さをする
・CYP（シップ）17阻害薬は
⇒身体の中で合成される経路を阻害して
⇒更に、身体の中のアンドロゲン（テストステロン）を下げる事で
⇒抗腫瘍効果を発揮する薬
⇒その過程でCYP（シップ）17（下図丸い緑）酵素が働くので
⇒この酵素をブロック（阻害）して治療効果を発揮する
※第二世代の抗アンドロゲン薬と少し効果が異なる
・各アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）の特徴
・エンザルタミドの服用時間
⇒倦怠感対策として
⇒朝食後から夕食後に変更で
⇒寝ている時間帯を活用して、比較的使いやすくなった
・アビラテロン
⇒CYP（シップ）17酵素を阻害するのでアンドロゲン（テストステロン）以外にも
⇒身体に必要なステロイドというホルモンを作るのに作用しているので
⇒これが阻害されてしまことで電解質の異常とか肝機能の異常が出てくるので
⇒それを内服のステロイドで補う必要がある
・月額各アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）の治療費用
⇒高額療養費制度の活用（以下製薬は保険適用されている）
出典：⑤-4-3-4.ホルモン療法・化学療法～1次治療（CSPC）で使用された薬剤によって2次治療（CRPC）以降に使える薬剤はほぼ決まっている～
＜参考情報＞
・高額療養費制度
・4回目から多数回該当
⇒医療費の負担減
注：■ 4回目以降の回数制限（Copilotの回答）
ただし、直近12か月の中で「3回」が維持されている必要がある → 古い月が12か月を超えるとカウントから外れ、4回目扱いでなくなることもある
制限なし（何回でも適用だが、間違えないように下記例を理解する事）
・例で理解する
- 2025年6月・9月・12月に高額療養費が支給
- 2026年1月 → 4回目で多数回該当（限度額が軽減）
- 2026年7月になると、2025年6月分が12か月を超えてカウントから外れる → カウントが2回に戻るため、多数回該当が解除される
出典：サブタイトル/⑤-3. 高額療養費制度～ガンと診断された時～
■参考論文
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37227736
Meta-Analysis JAMA Oncol. 2023 Jul 1;9(7):930-937. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0998.
Association of Second-generation Antiandrogens With Cognitive and Functional Toxic Effects in Randomized Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis
Malgorzata K Nowakowska 1, Rachel M Ortega 1, Mackenzie R Wehner 2 3, Kevin T Nead 4 5
Affiliations Expand
- PMID: 37227736
- PMCID: PMC10214180
- DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.0998
Abstract
Importance: The use of second-generation antiandrogens (AAs) in the treatment of prostate cancer is increasing. Retrospective evidence suggests an association between second-generation AAs and adverse cognitive and functional outcomes, but further data from prospective trials are needed.
Objective: To examine whether evidence from randomized clinical trials (RCTs) in prostate cancer supports an association between second-generation AAs and cognitive or functional toxic effects.
Data sources: PubMed, EMBASE, and Scopus (inception to September 12, 2022).
Study selection: Randomized clinical trials of second-generation AAs (abiraterone, apalutamide, darolutamide, or enzalutamide) among individuals with prostate cancer that reported cognitive toxic effects, asthenic toxic effects (eg, fatigue, weakness), or falls were evaluated.
Data extraction and synthesis: Study screening, data abstraction, and bias assessment were completed independently by 2 reviewers following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses and Enhancing the Quality and Transparency of Health Research reporting guidelines. Tabular counts for all-grade toxic effects were determined to test the hypothesis formulated before data collection.
Main outcomes and measures: Risk ratios (RRs) and SEs were calculated for cognitive toxic effects, asthenic toxic effects, and falls. Because fatigue was the asthenic toxic effect extracted from all studies, data on fatigue are specified in the results. Meta-analysis and meta-regression were used to generate summary statistics.
Results: The systematic review included 12 studies comprising 13 524 participants. Included studies had a low risk of bias. An increased risk of cognitive toxic effects (RR, 2.10; 95% CI, 1.30-3.38; P = .002) and fatigue (RR, 1.34; 95% CI, 1.16-1.54; P < .001) was noted among individuals treated with second-generation AAs vs those in the control arms. The findings were consistent in studies that included traditional hormone therapy in both treatment arms for cognitive toxic effects (RR, 1.77; 95% CI, 1.12-2.79; P = .01) and fatigue (RR, 1.32; 95% CI, 1.10-1.58; P = .003). Meta-regression supported that, across studies, increased age was associated with a greater risk of fatigue with second-generation AAs (coefficient, 0.75; 95% CI, 0.04-0.12; P < .001). In addition, the use of second-generation AAs was associated with an increased risk of falls (RR, 1.87; 95% CI, 1.27-2.75; P = .001).
Conclusions and relevance: The findings of this systematic review and meta-analysis suggest that second-generation AAs carry an increased risk of cognitive and functional toxic effects, including when added to traditional forms of hormone therapy.
Conflict of interest statement
Conflict of Interest Disclosures: None reported.
